疾病概述与学科背景

• 糖尿病与肿瘤为全球高发疾病，8%~18%的肿瘤患者合并糖尿病
• 糖尿病患者肿瘤发生风险升高，涵盖胰腺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌等，肿瘤相关死亡率也显著上升
• 二者存在共同发病机制，包括高胰岛素血症、高血糖、慢性炎症、药物影响、微小RNA调控异常等
• 提出“糖尿病-肿瘤学”新兴交叉领域，通过多学科协作制定个性化方案，改善患者预后
• 需管理三类人群：既往糖尿病史患者、未确诊糖尿病患者、医源性糖尿病患者

多学科协作模式

• 由肿瘤学家、糖尿病学家、内分泌学家、临床药师等多专业人员共同协作
• 协作核心为充分沟通协调，结合患者需求、偏好制定个性化治疗方案，同时做好患者及家属的健康宣教与支持
• 意大利多学会已成立专项工作组，制定共享临床方案，开展相关科学宣教活动

抗肿瘤治疗前糖尿病筛查

基线评估

• 所有患者需完善空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、血脂谱、血尿酸、血压检查

随访监测

• 无糖尿病史的高风险人群（糖尿病家族史、妊娠糖尿病史、糖尿病前期、多合并症、糖皮质激素使用史、高BMI）：第一个月每2周监测空腹血糖，之后6~12个月每月监测；每次就诊监测血压；3个月时复查糖化血红蛋白、血脂、血尿酸，结果正常则后续每年复查；使用免疫检查点抑制剂者需培训识别高血糖、糖尿病酮症酸中毒症状
• 既往确诊糖尿病患者：每3个月复查空腹血糖、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血压；强化自我血糖监测，可考虑瞬感/持续葡萄糖监测；更新糖尿病自我管理教育支持内容，评估整体心血管风险
• 使用免疫检查点抑制剂出现高血糖的患者：完善尿/血酮体、抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素抗体、胰岛素、C肽、胰淀粉酶、脂肪酶检查
• 注：贫血、红细胞更新异常、输血等情况会影响糖化血红蛋白结果可靠性

抗肿瘤治疗对糖代谢的影响

糖皮质激素

• 呈剂量依赖性升高血糖，以餐后血糖升高更为明显，可增加肝糖输出、抑制外周组织葡萄糖摄取、降低β细胞胰岛素分泌
• 减量或停药后高血糖多可逆转，使用胰岛素或磺脲类药物的患者激素减量时需警惕低血糖风险

化疗

• 10%~30%的患者化疗期间会出现高血糖，顺铂、5-氟尿嘧啶、放化疗均可能诱发高血糖，联合糖皮质激素时风险进一步升高
• 糖尿病患者化疗时更易出现肾损伤、周围神经病变，神经病变症状更重、持续时间更长，需重点预防脱水避免急性肾损伤
• 合并糖尿病的胰腺癌患者化疗后生存时间更短、肿瘤更大、死亡风险更高

靶向治疗

• 酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂高血糖发生率15%50%，多在用药34周出现，其中尼洛替尼、克唑替尼致高血糖风险最高，伊马替尼、达沙替尼也可能引发低血糖
• mTOR抑制剂依维莫司的高血糖风险因肿瘤类型不同存在差异，肾细胞癌患者风险最高，乳腺癌、肝癌、神经内分泌肿瘤患者风险较低
• 生长抑素类似物可抑制胰岛素、胰高糖素样肽-1等分泌影响血糖，第二代药物帕瑞肽的高血糖不良反应较第一代奥曲肽、兰瑞肽更显著

免疫治疗

• 免疫检查点抑制剂可诱发胰岛素依赖型糖尿病，总体发生率1%~2%，PD-1/PD-L1抑制剂风险高于CTLA-4抑制剂，联合用药时发病更早（中位2.7个周期）

抗肿瘤治疗期间的血糖管理

血糖控制目标

• 遵循个体化原则：预期生存期长、合并症少、年轻患者可采用更严格的控制目标；一般状态差、预期生存期短、低血糖风险高、老年患者需适当放宽目标，避免有症状的高/低血糖
• 姑息治疗及终末期患者需进一步放宽目标，尽量减少血糖监测频率

血糖监测方式

• 优先采用自我血糖监测，糖化血红蛋白结果受贫血、输血、短期血糖波动等因素影响，参考价值有限
• 血糖波动大的患者（如胰腺切除术后、免疫治疗诱发的自身免疫性糖尿病）可考虑使用持续葡萄糖监测设备

降糖药物选择原则

• 需综合考虑患者临床特点、降糖药物安全性、药物相互作用、抗肿瘤治疗对血糖的影响
• 存在胃肠道不良反应的患者谨慎使用二甲双胍、阿卡波糖、GLP-1受体激动剂；使用肾毒性化疗药、需注射碘对比剂的患者需暂停二甲双胍
• 存在脱水、免疫抑制的患者谨慎使用SGLT2抑制剂，避免诱发脱水及泌尿生殖道感染
• 合并厌食、体重下降、恶病质的患者需谨慎使用有减重作用的降糖药，胰岛素因具有合成代谢作用可作为优先选择，使用时需做好患者及家属宣教，警惕低血糖风险
• 糖皮质激素、激酶抑制剂、mTOR抑制剂相关高血糖可优先选择胰岛素增敏剂；免疫治疗相关糖尿病、胰腺癌相关糖尿病、胰腺炎后糖尿病需采用胰岛素治疗
• 患者需按国际糖尿病联合会建议接种相关疫苗，降低感染相关死亡风险

代谢急症管理

• 急症高发特点
  • 糖尿病合并肿瘤患者更易出现高血糖、低血糖
  • 疲劳、脱水、呕吐腹泻、恶病质、感染、内外科操作均可诱发糖尿病急性并发症
• 三类急性并发症诊断标准
  • 正常血糖糖尿病酮症酸中毒（EDKA）：血糖<250mg/dl，pH<7.3，血清碳酸氢根<18mEq/l，尿酮、血酮阳性，阴离子间隙>10，精神状态不定，SGLT2抑制剂使用人群可出现该表现
  • 糖尿病酮症酸中毒（DKA）：轻度血糖>250mg/dl、pH7.25-7.30、碳酸氢根15-18mEq/l，患者意识清楚；中度血糖>250mg/dl、pH7.00-7.24、碳酸氢根10-<15mEq/l，患者嗜睡；重度血糖>250mg/dl、pH<7.00、碳酸氢根<10mEq/l，患者可出现木僵/昏迷；三类均有尿酮、血酮阳性，阴离子间隙>12
  • 高渗高血糖状态（HHS）：血糖>600mg/dl，pH>7.30，碳酸氢根>18mEq/l，尿酮、血酮水平低，血渗透压<320mOsm/kg，患者可出现木僵/昏迷
• 急症临床特点
  • 危害：DKA死亡率约0.4%，65岁以上患者可达2%；HHS死亡率最高可达20%
  • 发病机制：DKA为胰岛素绝对缺乏，以高血糖、酮症、高阴离子间隙代谢性酸中毒为主要表现；HHS仍有内源性胰岛素分泌，可抑制酮体生成，以高血糖、高渗、脱水无明显酸中毒为特征
  • 临床表现：DKA起病快，HHS起病需数天至数周，二者均有多尿、多饮、体重下降、乏力、容量不足表现，可出现神经系统症状；EDKA无多尿多饮，仅表现为疲劳不适，严重酮症酸中毒可模拟急腹症
  • 肿瘤相关诱因：免疫检查点抑制剂（ICIs）可诱发自身免疫性糖尿病，首发可表现为DKA，患者常HbA1c正常、C肽低，部分胰岛细胞抗体阳性；糖皮质激素、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、依维莫司可加重原有糖尿病，诱发高血糖并发症
• 急症治疗与管理
  • 治疗原则：与普通人群一致，需恢复循环容量、降低血糖及血渗透压、纠正电解质紊乱，首选静脉胰岛素输注，同时识别并处理脱水、感染等诱因
  • 监测要求：需密切监测糖尿病合并肿瘤患者血糖，尤其ICIs治疗者、使用糖皮质激素的已确诊糖尿病患者
  • 患教与医护培训：需教育患者患病期间（尤其发热、感染时）的血糖监测及糖尿病管理方法；需对医护及照护者开展培训，早期识别处理症状

糖尿病慢性并发症对肿瘤治疗的影响

• 整体影响
  • 肿瘤确诊后患者血糖控制、治疗依从性、自我管理能力下降，抗肿瘤治疗会进一步损害代谢代偿，诱发或加重糖尿病微血管、大血管并发症，需在患者预期寿命尚可的情况下监测预防心血管、肾脏、眼部、神经病变
• 大血管并发症管理
  • 2型糖尿病患者心衰风险是无糖尿病人群的2倍以上，为该人群首要死亡原因
  • 抗肿瘤治疗影响：传统化疗药（蒽环类、抗代谢药、环磷酰胺）、新型药物（单抗、TKIs、ICIs）可诱发左心功能不全、心衰、高血压、血栓缺血、心律失常、心肌病等心血管不良事件；放疗可导致冠脉疾病、瓣膜病、心肌损伤、传导系统异常、舒张功能不全；部分细胞毒药物导致的心血管损伤不可逆，部分生物制剂导致的损伤为暂时性
  • 防控方案：可通过肌钙蛋白I、BNP、NT-proBNP等生物标志物，联合超声心动图、心脏磁共振早期筛查，可使用β受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂进行心脏保护
• 糖尿病肾病管理
  • 25%-30%糖尿病患者合并糖尿病肾病，是终末期肾病首要原因，表现为蛋白尿渐进性升高、eGFR逐步下降
  • 抗肿瘤治疗影响：mTOR抑制剂（依维莫司、替西罗莫司）可升高肌酐、增加蛋白尿；TKIs（帕唑帕尼、舒尼替尼等）、单抗（贝伐珠单抗、阿柏西普）可升高蛋白尿；ICIs（伊匹木单抗）可导致肾间质急性炎症浸润
• 糖尿病视网膜病变管理
  • 发达国家糖尿病相关失明患病率呈下降趋势，中低收入国家尚无相关数据
  • 抗肿瘤治疗影响：小部分患者肿瘤治疗后视网膜病变加重，他莫昔芬可诱发血管损伤，烷化剂、ICIs可导致视网膜缺血伴新生血管形成
• 糖尿病神经病变管理
  • 抗肿瘤治疗影响：抗骨髓瘤药物（沙利度胺、硼替佐米）可诱发或加重原有感觉、运动、自主神经病变；铂类、长春碱类、硼替佐米、紫杉类药物联合方案外周神经毒性发生率最高

副肿瘤相关血糖异常管理

• 副肿瘤性低血糖
  • 胰岛素瘤：最多见，为胰腺神经内分泌肿瘤（NET），年发病率1-3/百万，90%确诊时仍局限于胰腺，恶性程度低进展慢，晚期不可切除者低血糖可危及生命；治疗可选用二氮嗪、依维莫司、帕瑞肽等降胰岛素药物，或化疗、靶向治疗、核素治疗、肝脏局部治疗等抗肿瘤方案；日常推荐高蛋白、低升糖指数、复合碳水化合物饮食，低血糖发作时使用快吸收碳水化合物
  • IGF-2分泌型肿瘤：少见，包括胰腺NET、间叶/上皮/血液系统肿瘤，可通过激活胰岛素受体诱发低血糖
• 副肿瘤性高血糖
  • 胰十二指肠NET：分泌胰高血糖素、生长抑素的胰高血糖素瘤、生长抑素瘤，可导致糖耐量异常及糖尿病
  • 其他综合征：库欣综合征、副神经节瘤综合征，糖皮质激素、儿茶酚胺可拮抗胰岛素作用升高血糖，合并代谢综合征时高血糖更严重
  • 管理方案：首选二甲双胍改善胰岛素抵抗，血糖控制不佳时及时使用胰岛素；饮食推荐地中海饮食，营养不良及库欣综合征患者需进行营养评估及支持

支持与姑息治疗

• 内容包括血糖管理宣教、降糖药物调整、生活方式指导、症状管理、营养支持、心理支持
• 需为患者制定个体化营养方案，保证充足蛋白质及热量摄入，结合个性化运动维持肌肉量，降低恶病质风险
• 姑息治疗阶段重点缓解神经病变、慢性疼痛、恶心、疲乏等症状，改善患者生活质量

糖肿瘤学科建设与综合管理

• 亚专业建设需求
  • 目前糖尿病合并肿瘤患者管理多依赖临床经验，缺乏指南指导，需建立糖肿瘤亚专业，培养同时掌握两类疾病管理能力的专科人员
• 核心培训内容
  • 肿瘤/糖尿病发病前：掌握二者关联的病理生理基础、糖尿病/代谢综合征与肿瘤关联的真实流行病学、两类疾病的双向预防策略
  • 肿瘤治疗期间：掌握高血糖管理、糖皮质激素相关代谢副作用应对、营养问题管理及恶病质预防、人工营养患者的血糖管理、姑息治疗阶段的糖尿病管理
  • 肿瘤治疗后：掌握通过生活方式及营养干预预防肿瘤复发、肿瘤幸存者的治疗相关代谢及心血管远期并发症管理
• 整体管理原则
  • 抗肿瘤治疗前需筛查评估糖尿病并发症、营养状态、代谢控制情况
  • 治疗期间需主动管理医源性高血糖，评估治疗对糖代谢的影响，制定个体化方案，密切监测血糖，调整降糖治疗，改善患者预后及生活质量
  • 需通过多学科协作、人员培训、健康宣教，优化该类患者的临床管理，提升生存率及生活质量